Populära Inlägg

Redaktionen - 2019

ONC201 dödar bröstcancerceller in vitro genom inriktning på mitokondrier

Anonim

TRAIL, en medlem av TNF-familjen av ligander, orsakar caspasberoende apoptos genom aktivering av dess receptorer, dödsreceptor 4 och DR5.

annons


ONC201 identifierades ursprungligen som en liten molekyl som hämmar både Akt och ERK, vilket resulterar i defosforylering av Foxo3a och därigenom inducerar TRAIL-transkription.

Nyligen rapporterade två oberoende grupper, Wafik El Deiry på Fox Chase och Michael Andreeff på MD Anderson att ONC201 inducerar celldöd via cellspänningsmekanismer, oberoende av TRAIL-transkription. Gene expression profileringsanalys avslöjade att ONC201 inducerar endoplasmatisk retikulum (ER) stress eller integrerade stressresponsrelaterade gener, såsom aktivering av transkriptionsfaktor 4 (ATF4) och C / EBP-homologt protein (CHOP).

Forskarna i Dr. Lipkowitzs grupp vid Center for Cancer Research i National Cancer Institute observerade att ONC201 dödar bröstcancerceller via en TRAIL-oberoende mekanism. Time-lapse live cell imaging avslöjade att ONC201 inducerar cellmembranballongering följt av bristning, distinkt från morfologin hos celler som genomgår apoptos. De fann att ONC201 hämmar mitokondriell andning och inducerar mitokondriell strukturell skada. Dessutom fann de ONC201 reducerar mitokondrialt DNA kopiantal. Det är viktigt att celler som är beroende av glykolys, såsom fumarathydratasbrist cancerceller och multipla cancercellinjer med reducerade mängder mitokondriellt DNA var resistenta mot ONC201. ONC201 inducerade ATF4 och CHOP i bröstcancerceller och stressresponsen var delvis beroende av mitokondriella effekter av ONC201.

"Vårt arbete identifierar en ny mekanism för ONC201 cytotoxicitet som bygger på störning av mitokondriell funktion, vilket leder till ATP-utarmning och celldöd i cancerceller som är beroende av mitokondriell andning. Vår studie tyder också på att cancerceller som är beroende av glykolys kommer att vara motståndskraftig mot ONC201 "Dr. Stanley Lipkowitz, chef, Kvinnors maligniteter, NCI.

annons



Story Source:

Material som tillhandahålls av Rapamycin Press . Obs! Innehållet kan redigeras för stil och längd.


Tidskriftsreferens :

  1. Yoshimi Endo Greer, Natalie Porat-Shliom, Kunio Nagashima, Christina Stuelten, Dan Crooks, Vishal N. Koparde, Samuel F. Gilbert, Celia Islam, Ashley Ubaldini, Yun Ji, Luca Gattinoni, Ferri Soheilian, Xiantao Wang, Markus Hafner, Jyoti Shetty, Bao Tran, Parthav Jailwala, Maggie Cam, Martin Lang, Donna Voeller, William C. Reinhold, Vinodh Rajapakse, Yves Pommier, Roberto Weigert, W. Marston Linehan, Stanley Lipkowitz. ONC201 dödar bröstcancerceller in vitro genom inriktning på mitokondrier . Oncotarget, 2018; 9 (26) DOI: 10, 188632 / oncotarget.24862